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临床研究过程的质量控制及注意事项
字号字体变小字体变大发布日期:  2019-04-02   信息来源:科研部
     ICH GCP要求建立有程序的体系(system with procedures)以确保试验各方面的质量。质量体系需要关注的重点在于受试者保护和确保试验数据可靠性方面。目前大部分机构是在临床试验开始前和试验结束后进行质控,较少进行过程中质控。这种模式最大的问题是有些错误在最后发现时已经难以弥补了,同时也拖延了试验结束上报的时间。而合理的试验过程中质控则可以避免以上问题。
1.研究前常见问题
1.1知情同意书常见问题
     受试者权益的保护和临床研究结果的可靠性,是临床研究质量管理最重要的环节。而知情同意书则是与受试者权益保护相关的最重要文件。任何与知情同意书相关的问题,都可能成为临床研究中关键的质量问题。
     ICH E6 R2的4.8.10中规定了知情同意书必须遵守的20条内容,美国的法规21CFR50.25(人类受试者的保护)中,也规定了知情同意书的8条基本内容和6条其他内容。中国2003版GCP在对知情同意书的具体要求方面描述较少,所以一般没有作为参考。
1.1.1制定标准不统一
     因为国内各研究中心的伦理委员会是知情同意书的制定者,不容易有一致的标准。虽然申办方会提供一个知情同意书的模板,各研究中心的伦理委员会也会参照申办方提供的模板,但由于各伦理委员会的人员对GCP理解的不同,在某些环节上有不同的要求。
1.1.2
     由于申办方提供给伦理委员会的模板往往来自在美国或欧洲国家进行的临床研究,不一定都适合中国的情况,中国和各医院的特殊性也不一定在知情同意书中得到体现。此外,一些翻译过来的知情同意书模板,使用的是翻译语言,不符合中文的行文习惯,也就不符合知情同意书通俗易懂的要求。
1.1.3保险问题
     在保险问题上,中国GCP有一定的超前意识。现行2003版GCP第十二条第4项规定,在递交伦理委员会审查的资料中应该有“受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时,给予的治疗和/或保险措施”;在第四十三条也明确规定“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险”。
     中国的研究中心的伦理委员会人员依据中国的GCP,往往要求在知情同意书上写上:“申办者已经为参加临床试验的受试者提供保险”。因为申办方购买的保险涵盖了参加临床研究的每位受试者,所以,从理论上来讲,这种说法是没有问题的,但把中国的GCP原话照搬过来容易产生歧义。既然申办者已经为参加临床试验的受试者提供保险,受试者可以理解为这个保险是为受试者本人购买的保险。如果保险的受益人是受试者本人,那么保单上应该是受试者本人的名字。但临床研究保单上的受益人是申办方,没有受试者的名字。如果受试者一定要进行追究,容易产生一些问题。
     所以,在临床研究保险的问题上,最好采用这种方式描述:“申办方已经为临床研究购买了保险,这个保险涵盖了参加临床研究的每位受试者。”
1.1.4受试者交通费和营养费问题
     知情同意书上一般都说明了受试者交通费和营养费的问题,给受试者补偿这些费用是符合伦理的。但是,这种费用不应该大到足以诱导受试者参与临床研究。也就是说,这种费用只是一种补偿,而非一种受益。费用太多,容易有诱导受试者参与临床研究的嫌疑。现在有的医院的伦理委员会规定受试者的交通费补助不得低于多少费用。这就需要考虑过高的费用有没有诱导受试者参与临床研究的风险,因为超出实际需要的补助也是不合理的。
     ICH E6 R2的3.1.9中规定:知情同意书中需要阐明给受试者付费的方法、数量和付费时间。这一点往往在国内知情同意书中没有讲清楚。现在大多数知情同意书上只是提到了补偿费用的金额,但没有提到什么时候用什么方法支付费用。申办方提供的知情同意书模板中,往往也不会有对支付方法的描述,因为每家医院的支付方法是不一样的,需要根据每家医院的财务流程来确定。所以,在支付方法上,由于知情同意书的模板没有提供,各医院的伦理委员会也就忽略了这一点。
1.1.5试验相关的检查费用和住院费用等
     在一些临床研究中,与临床研究相关的检查费用、住院费用甚至对照药物的费用,都会由申办方来承担。如果申办方提供了这些费用,应该在知情同意书中说明。
有的伦理委员会认为,在知情同意书中提到这些费用由申办方承担,会起到诱导受试者参与临床研究的作用,所以不同意将这些细节写在知情同意书上。但是,由于这些费用是临床研究相关的费用,受试者不一定能够从这些检查或处理中获益,所以不应该构成对受试者参与临床研究的诱导。同时,即使知情同意书里面没有写,口头的知情过程中,也是需要对受试者说清楚的。
     有时,一些受试者会在研究中心以外的医院产生一些费用。如果这些费用与临床研究有关,且申办方愿意对这些费用提供补偿,也应该在知情同意书里讲清楚。如果没有讲清楚,受试者就可能会忘记报销在外院发生的这些费用。
1.1.6艾滋病检查问题
     很多研究需要检查HIV。因为艾滋病感染属于受试者隐私中比较敏感的部分,所以一旦进行了HIV的有关实验室检查,应该在知情同意书中对受试者讲清楚有关隐私权的问题。
     由于艾滋病在中国属于乙类传染病,中国的艾滋病检查程序有其特殊性。如果在医院检查的HIV感染是阳性的结果,同样的一份血样会送到当地的疾控中心进行复查,最终结果以疾控中心的为准。如果疾控中心确认的结果也是阳性,需要依据《传染病法》进行上报。
     这些也应该在知情同意书中讲清楚。现在大家使用的知情同意书模板大多是国外模板翻译过来的,同中国的情况不一样,很多都忽略了这一点。
1.1.7临床研究的网络登记
     在美国进行的临床研究,都要求在www.clinicaltrials.gov上进行登记,相关的信息也会在知情同意书上进行说明。
     而在中国进行的临床研究,中国药监局要求该研究在中国CDE的网站上进行登记。但国内项目的知情同意书往往没有提到这一点。一些采用国外知情同意书模板的项目,列举的还是国外网站,而实际上应该列举国内网站www.chinadrugtrials.org.cn。如果需要在两个网站上进行登记,那么两个网站都应该列举在知情同意书上。
1.2
2.研究中常见问题
2.1临床研究原始记录
     “没有记录就等于没有发生”,这句话在临床研究行业中堪称经典,说明了“记录”在临床研究中的重要性。ICH E6 R2对原始记录提出了明确的要求,行业中称之为“ALCOA-C原则”,即attributable可归因、legible清楚、contemporaneous及时、original原始、accurate准确和complete完整。
2.1.1电子化记录问题
     现在很多医院都采用电子病历,但不同的医院采用的电子病历模式是不一样的。有的医院采用HIS系统,有的医院采用纸质病历扫描存档,还有其他形式。对于电子病历的要求,我们一般参照美国1997年颁布的21CFR11中的基本原则。但是,如果不是完全符合21CFR11中的要求,也并不意味着这样的电子病历就不合格。一些研究者用电脑记录受试者的病程,然后打印出来签字。对此有人质疑,电脑里的记录才是真正的原始记录,而电脑里面的记录又不符合21CFR11中对稽查轨迹的要求,所以反对这样做。但这种质疑是不合理的,是对原始记录和电子记录理解的偏差所致。在这种情况下,电脑只是一个工具,打印出来后,由研究者签字的纸质文件才是真正的原始记录。因为电子记录不作为原始记录,所以电脑里的文件不符合21CRF11的要求是没有关系的。
2.1.2研究病历问题
     研究病历是指为了让临床研究需要的信息得到更好的记录,研究者使用的是一种与病例报告表类似的病历,以方便收集临床研究所需要的信息。
很多人不赞成使用研究病历。对于住院的受试者,由于研究病历不能加入到住院病历的系统中,所以应该尽量避免使用研究病历。但是,对于门诊的受试者,采用研究病历是避免数据遗漏的良好方法。在这种情况下,用研究病历作为原始记录并无不妥。如果医院也需要将门诊病历存档,将研究病历与医院门诊病历一起存档即可。
2.1.3 CRC记录问题
     有时,CRC(Clinical Research Coordinator,临床研究协调员)也参与一些直接接触受试者的工作。在有相应资质、接受过相关培训以及得到研究者授权的情况下,CRC是可以开展这些工作的。例如,CRC可以协助研究者谈知情、预约受试者的随访、嘱咐受试者的用药注意事项、测量生命体征、协助处理血样等。CRC进行了这些工作,就应该进行记录,这些记录由CRC签名和签署日期,也可以作为原始记录。但要注意的是,CRC不得做超出自己资质能力和授权之外的事情。
     有时,CRC将自己的工作临时记录到稿纸上,再输入到电脑打印出来,然后签字签日期。有人担心这样做不妥,认为原始记录应该是稿纸上或电脑里的记录。实际上,没有必要这样担心。稿纸和电脑里的记录只是作为一个记录工具,最终打印出来由CRC签名的文件,可以被认可为原始记录。
     还有一些量表,例如肿瘤评估量表,通常也作为唯一的原始记录。但是,对于有争议的原始记录,最好在项目中进行书面规定,确认这些文件在项目中作为唯一的原始记录。
2.1.4住院病历记录问题
     对于住院的受试者,需要明确的是,这些原始记录要满足临床研究的要求,更需要满足医院管理的要求,因为病历文件是隶属于医院系统的文件,需要服从相关法律法规的管理。例如,虽然申办方有核实各种数据的需求,但医院的病历是不得被申办方扫描和复印的。这不只是受试者隐私权保护的问题,也是病历管理相关法律法规所规定的。所以,即使是在隐去受试者身份信息的情况下,如果要扫描或者复印医院病历,必须得到医院方面的书面同意。
     住院病历是最典型的原始记录。但有人提及,在临床研究过程中,进行病历记录的不只是研究者,未得到研究者授权的医生也在记录,甚至有实习生在记录,这会不会有问题呢?这种担心是没有必要的。医院系统有自己的相关规定,没有参加临床研究的医生,也可以对受试者进行常规的临床诊疗,一样需要记录病程。实习生是有权记录病历的,但不能单独记录,需要在签名的前方划斜线,再由正式医生签名确认。
3.研究后常见问题
3.1溯源问题
     国内的核查人员对溯源的要求偏向于过高。实际上,ALCOA-C原则中的Attributable是指可归因,或可溯源。任何数据都要有合理的来源,但被错误地理解为只有最初的数据才是可靠的。例如,研究者对患者进行体格检查时,将体格检查的发现临时记录到一张小纸条上,然后再写到患者的病历里。对此有人认为,原始记录应该是研究者临时记录在纸条上的记录,而非病历。而实际上,只要研究者认为病历上的记录是原始记录,并在病历上签字便可,没有必要去追究什么记录在客观上是最原始的。
     又如心电图的问题。有的研究人员担心,心电图的报告无法溯源,因为传统心电图机没有记录心电图的功能。在这种情况下,将心电图报告打印出来、研究者签字,就应该是溯源的源头。所以,对于原始记录的认定,研究者的认定起到最关键的作用。

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